All-New Isuzu D-MAX ได้รับเรตติ้งระดับสูงสุด คือ 5 ดาว จากหน่วยงานทดสอบความปลอดภัยจากการชน ของออสเตรเลีย หรือ ANCAP ซึ่งถือว่าเป็นรถกระบะปิกอัพรุ่นแรก ที่ผ่านมาตรฐาการการทดสอบระดับสูงสุดนี้ นับตั้งแต่มีการใช้หลักเกณฑ์การทดสอบใหม่ ที่เข้มงวดมากกว่าเดิม
All-New Isuzu D-MAX เป็นรถยนต์รุ่นแรกในออสเตรเลีย ที่ได้รับการประเมินความปลอดภัยโดยใช้หลักเกณฑ์ใหม่ รวมถึงการทดสอบการกระแทกด้านข้าง ในศูนย์ทดสอบที่เมืองซิดนีย์ เพื่อประเมินระดับความปลอดภัย ในการปกป้องผู้โดยสาร ด้วยการใช้ถุงลมนิรภัยด้านหน้า ด้านข้าง และถุงลมนิรภัยกลาง
All-New Isuzu D-MAX ยังเป็นรถกระบะขนาด 1 ตันรุ่นแรก ที่มาพร้อมถุงลมนิรภัยกลาง ซึ่งถูกติดตั้งอยู่บริเวณด้านล่าง ข้างเบาะนั่งผู้ขับขี่ ที่ถูกออกแบบมา เพื่อปกป้องผู้ขับขี่ และผู้โดยสารด้านหน้า จากการกระทบกันของศีรษะ หากมีการชนจากทางด้านข้างตัวรถอย่างรุนแรง
ซึ่งถุงลมนิรภัยกลาง เป็นหนึ่งในหลักเกณฑ์การทดสอบใหม่ของ ANCAP ที่ถูกนำมาใช้กับรถยนต์รุ่นใหม่ ในการทดสอบความปลอดภัย ทำให้การที่จะได้รับเรตติ้งระดับ 5 ดาว เป็นสิ่งที่ทำได้ยากกว่าเดิม ซึ่งนอกจากการเพิ่มระบบความปลอดภัยเข้าไปแล้ว รถยนต์รุ่นใหม่ๆ ยังถูกทดสอบ ในด้านการหลีกเลี่ยงการชน เพื่อลดความเสี่ยงในการเกิดอุบัติเหตุ ให้ได้มากที่สุด ซึ่งครอบคลุมการทดสอบการทำงาน ของระบบเบรคฉุกเฉินอัตโนมัติ ระบบช่วยควบคุมรถให้อยู่ในเลน ซึ่งรวมถึงระบบแจ้งเตือนการเปลี่ยนเลน ระบบเตือนจุดอับสายตาด้านข้าง ระบบเตือนจุดอับสายตาขณะถอยหลัง ภายใต้สถานการณ์ที่ใช้ในการทดสอบแบบใหม่
ผลการทดสอบที่ออกมา All-New Isuzu D-MAX ได้รับคะแนนในการปกป้องผู้โดยสารที่เป็นผู้ใหญ่ ที่ 83% การปกป้องผู้โดยสารที่เป็นเด็ก 89% การปกป้องคนเดินถนน และคนปั่นจักรยาน 69% และ 81% สำหรับระบบความปลอดภัยต่างๆ ที่ติดตั้งมาให้
มีการคาดหมายกันว่า All-New Mazda BT-50 ที่ใช้แพลตฟอร์มร่วมกับ All-New Isuzu D-MAX อาจจะสามารถคว้าเรตติ้งระดับ 5 ดาวนี้ได้เช่นกัน เพราะในทางเทคนิคแล้ว รถยนต์ทั้งสองรุ่น เหมือนกันในแทบจะทุกจุด ยกเว้นดีไซน์ของตัวถังภายนอก และบางอุปกรณ์เท่านั้น